抑郁模型[抑郁认知模型]

长期以来，星形胶质细胞及神经炎症一向与CNS系统疾病密切相关，并逐渐成为相关脑病医治的靶标，但在免疫系统和大脑之间仍有许多悬而未决的问题。

UCLA生理学与神经生物学教授Baljit S. Khakh最近提出外周神经炎症后，前额叶皮层（medial prefrontal cortex, PFC）和视觉皮层（visual cortex, VCX）星形胶质细胞和全安排基因表达改动。

星形胶质细胞反响性表型不仅是区域依靠的，并且还适于各种年纪、疾病以及疾病的阶段。本研讨的发现和基因表达数据供给了丰厚的信息来历，以拟定和查验有关神经炎症对脑功用影响的详细假定。

本研讨经过构建了外周细菌内毒素脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的神经炎症模型（neuroinflammation model, NIM），探究了星形胶质细胞在特定行为阶段的分子和功用概略。

LPS诱导的外周神经炎症促进小鼠的前额叶皮层（medial prefrontal cortex, PFC）和视觉皮层（visual cortex, VCX）星形胶质细胞和全安排基因表达的改动，它会诱导与抑郁症相关行为的产生，包含快感缺少（图1）。

图1.LPS诱导的快感缺少、疾病行为和全体炎症反响

为了更好地了解神经炎症在疾病（第1天）、快感缺少（第2天）和康复（第14天）阶段怎么影响星形胶质细胞，研讨对两个皮层区域进行了星形胶质细胞RNA测序，剖析标明PFC与许多中枢神经系统疾病的快感缺失和认知才能下降有关，VCX参加不同的视觉回路和行为。

与NIM表型的严峻程度平行，PFC和VCX中差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）的数量在第1天最高，其次是第2天，而第14天未发现DEGs，标明晰与急性神经炎症相关的星形细胞转录改动或许是彻底可逆的现象（图2）。

图2. 从INPUT RNA测序评价神经炎症期间PFC细胞特异性反响

研讨评价了神经炎症介导的行为改动和星形细胞特异性基因表达改动在快感缺少最严峻时到达峰值，然后逆转到正常。值得注意的是，PFC和VCX星形胶质细胞的转录组在神经炎症进程中都产生了改动，但其区域特异性的分子特性在反响性改动中根本坚持。

风趣的是，不同区域的星形胶质细胞对同一影响的反响不同，或许与CNS区域对特定疾病的区域易理性有关，值得进一步的机制研讨（图2）。

研讨经过基因通路剖析标明NIM PFC星形胶质细胞多种细胞信号通路的产生显着改动，包含细胞-细胞相互作用的改动，这或许是神经炎症的中枢效应的根底。

此外，小胶质细胞和内皮细胞也表现出显着的免疫信号激活，是NIM的首要应对者。经过细胞-细胞相互作用剖析发现了几个配体-受体对，或许从内皮细胞信号到小胶质细胞和星形胶质细胞。

因为内皮细胞是血管神经单元中血液和大脑之间的第一道屏障，研讨数据标明，这些细胞或许经过直接向星形胶质细胞和小胶质细胞信号转导外周炎症信号到大脑。

图3. 神经炎症进程中PFC锥体神经元的神经元和突触特性

研讨还比较了急性外周神经炎症后PFC星形胶质细胞转录改动与缓慢人类AD和小鼠AD模型中PFC星形胶质细胞的改动。尽管数据集之间的堆叠并不多，但NIM、AD和其他疾病数据集之间存在一些一起的改动，如胆固醇代谢、细胞骨架动力学、缝隙连接、K+和Ca2+运送、突触可塑性以及向其他细胞的信号传导。

星形胶质细胞转录组炎症谱的添加和神经元支撑功用的削减被发现是常见的表型。这些发现有助于了解与神经炎症相关的星形胶质细胞改动怎么影响周围细胞，从而影响疾病进程。

此外，在NIM中，尽管星形胶质细胞上调了一组与星形胶质细胞反响性相关的基因，但这些改动并未对神经元健康或存活产生可检测到的有害影响，标明星形胶质细胞反响性或许与根本神经稳态功用的保持有关。

这些发现进一步证明星形胶质细胞在CNS先天免疫反响中发挥核心作用，有助于了解与神经炎症相关的星形胶质细胞改动怎么影响周围细胞，从而影响疾病进程。

神经炎症对AD等疾病病理生理学的切当奉献还需要进一步研讨，尽管或许会产生神经炎症，但这是否与疾病的表型具有因果关系仍有待彻底说明。

参考文献

Diaz-Castro B, Bernstein AM, Coppola G, Sofroniew MV, Khakh BS. Molecular and functional properties of cortical astrocytes during peripherally induced neuroinflammation. Cell Rep. 2021;36(6):109508. doi:10.1016/j.celrep.2021.109508

编译作者：Роза（brainnews创造团队）

校审：VAN（brainnews编辑部）