sod妄想系列[KATU妄想系列]

C9orf72的重复扩增是全世界额颞叶发呆（FTD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的最常见遗传原因。除了FTD和ALS的典型特征外，这种扩增与越来越多的症状相关，包含精力疾病体现和帕金森氏症，而且也已在没有已知神经退行性疾病宗族病史的患者中被发现。跟着可改动疾病的医治实验的呈现，与C9orf72相关疾病的前期辨认变得越来越重要。

在C9orf72扩增载体中观察到的很多临床异质性，无论是表型，症状发生的年纪和疾病发展的速度，都标明存在潜在的疾病润饰因子，这些润饰因子可以作为预后要素以及医治干涉的方针。学习亨廷顿氏病（HD），数种脊髓小脑共济失调和肌强直性营养不良等其他神经退行性重复扩增疾病的依据，关于这种异质性的解说主要是在重复长度方面寻求的。有关C9orf72重复长度与临床特征的研讨发生了不共同的成果，但因为检测和确认扩增的技能难度而遭到阻止。

2021年1月，荷兰鹿特丹大学的John C. Van Swieten团队在《Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry》宣布了一篇总述，概述了与C9orf72重复扩增相关的临床谱，评论重复长度与C9orf72表型有关的效果和现在用于辨认和丈量重复扩增的办法。

1 C9ORF72重复扩增的基因组学和病理生理学特征

C9orf72重复序列扩增坐落非编码区域，由扩增的GGGGCC重复序列组成。健康的个别一般带着少于30个重复序列，而患有C9orf72相关疾病的个别一般具有数百至数千个重复序列。C9orf72蛋白的切当功用尚不清楚，但它被以为在自噬和内体运送中起效果。现已提出了三种或许共存的疾病机制：（1）因为来自扩增等位基因的C9orf72表达削减导致单倍体机能缺少;（2）经过扩增的双向转录构成包含重复的RNA病灶;（3）发生易于集合的二肽重复序列（ DPR）蛋白经过重复相关的非ATG翻译。

这些机制反过来又与广泛的下流细胞缺点有关，例如应激颗粒的改动，蛋白稳态，核质和囊泡运送，线粒体功用和免疫。仅每种疾病机制或许缺少以引起神经变性，而且提出了一种协同模型，其间C9orf72功用损失加重了功用取得机制。为了确认可行的医治方针，有必要更好地了解其在各个疾病阶段的相对效果。现在正在研讨中的有运用远景的医治战略包含按捺C9orf72转录的小分子和基因缄默沉静东西，与含有重复序列的RNA结兼并使其失活的反义寡核苷酸，按捺DPR蛋白堆集并靶向下流细胞缺点的根据抗体的办法。

在病理学上，与C9orf72相关的疾病的特征是反响性DNA结合蛋白43（TDP-43）和含有DPR蛋白的p62阳性神经元胞浆内含物的胞质集合体。虽然TDP-43病理学在神经解剖学上与中枢的受影响区域相吻合ALS和FTD中的中枢神经体系（CNS），DPR蛋白一般没有。正义和反义C9orf72 RNA病灶广泛散布于整个CNS中的受影响扩增载体中。

2 C9ORF72重复扩增的流行病学

在一切FTD或ALS患者中，大约5％–10％以及在两种疾病中最多30％的患者中发现C9orf72扩增。这些疾病统称为c9FTD / ALS。不同种族之间的患病率差异很大：碧眼儿的发病率最高，而亚洲人的发病率最低，扩增率很高，到83岁时累积百分率为90.9％-99.5％。开端的症状一般在50岁左右体现出来，但发病年纪甚至在家庭中也存在很大差异，规划从20到90岁。开端的体现和病程也相差很大；症状发生后的生计时刻从快速发展性ALS的2个月到缓慢发展性行为变异的FTD（bvFTD）的30年以上不等。

3 C9ORF72重复扩增的临床体现

3.1认知妨碍

3.1.1 额颞发呆

在宗族性FTD病例（c9FTD）中，有20％–25％的宗族成员和6％–8％的C9orf72扩增。57岁发病的中位年纪与没有C9orf72扩增的FTD类似（非-c9FTD），但即便没有伴发ALS，症状发生后的生计期也较短（7年比11年）。c9FTD的临床体现一般是bvFTD，其特征是进行性行为和性情改动，履行功用严峻缺点和其他认知改动的相对较为稀有。多达30％的c9FTD患者在疾病进程中会一起发生ALS，但一般不对c9FTD患者进行ALS症状的惯例筛查。c9FTD在临床上不能可靠地与非c9FTD。可是，c9FTD患者或许体现出非典型的体征和症状，而且常常不契合当时的FTD确诊规范。

首要，c9FTD中的回想妨碍更常见，而且在晚年受试者中常常体现为症状，这或许导致对阿尔茨海默氏病（AD）的误诊。第二，在c9FTD中精力病性症状和奇怪，不合理的行为很遍及。第三，一些患者的病程延伸或看似不发展。第四，c9FTD的萎缩形式改动很大，可以包含广义对称皮层萎缩以及丘脑和小脑萎缩（图1）。

图1：四个受影响的C9orf72扩增载体的T1加权MR成像，证明了或许遇到的萎缩形式的多样性。初度呈现时进行MRI扫描；患者年纪在55至62岁之间。

（A）轻度全身性皮质萎缩；

（B）严峻的全身性皮质脑以及小脑萎缩；

（C）主要是左边额颞萎缩;

（D）中度对称顶叶萎缩以及轻度对称额颞萎缩。

3.1.2 良性变体FTD

几种C9orf72扩增载体描绘了bvFTD的一种缓慢发展的变体，在多年的随访中具有孤立的神经精力症状和最小的认知退化。此外，最近的荟萃剖析显现，2％的所谓的患者缺少神经印象学反常和疾病发展的良性变异性FTD具有C9orf72扩增。良性变异性FTD扩增的判定标明，至少一部分是神经退行性疾病，应考虑进行基因检测，尤其是在那些有宗族史的人。

3.1.3 AD和其他发呆

在几个大型行列中，在临床确诊为AD的患者中，只要很小一部分（<1％）发现了C9orf72扩增。这些病例中的大多数或许是因为误诊所造成的，尤其是在患有回想妨碍和非典型神经印象学的晚年患者中，而且没有反映C9orf72扩增与AD之间的因果关系。因而，具有临床确诊为AD的扩增载体的尸检研讨显现是孤立的FTD病理学，仍是伴有AD病理的FTD ，虽然需求更多的病理学研讨来证明这一点。重要的是，随同的AD病理或许会调理临床表型（即更多的回想删去特征），然后掩盖了C9orf72扩增的存在。在三个扩增载体中陈述的没有FTD病理的纯AD病理或许反映了不彻底的浸透。从临床视点来看，AD的临床行列中存在C9orf72扩增，这杰出标明有必要挑选具有阳性宗族史的AD患者的FTD基因。

对大批路易体发呆症（DLB）患者的基因筛查未发现C9orf72扩增带着者，但偶然，带着者或许体现为DLB模仿物或具有DLB病理。

3.2 运动神经元疾病

20％–30％的宗族性和5％的散发性ALS患者中发现C9orf72扩增。412 c9ALS的中位发病年纪（57岁）与没有C9orf72扩增（非c9ALS）的ALS类似。c9ALS的临床表型涵盖了整个ALS频谱，一般体现为肌肉无力，从一个部分开端，并分散到整个运动体系中。在c9ALS的30％–40％中可见以前期吞咽困难和构音困难为特征的延髓疾病发生，好像比非c9ALS更为遍及，而且可以解说某些研讨报导的c9ALS整体生计期较短。

认知妨碍和发呆（大多数为bvFTD亚型）在c9ALS中比在非c9ALS中更为常见。因而，与非c9ALS患者比较，c9ALS患者的额叶非运动区萎缩程度更大。虽然只要20％的ALS患者契合FTD确诊规范，但别的20％的患者一般在履行功用，交际认知或言语方面具有必定程度的妨碍，而10％的患者体现出行为改动。专为检测ALS中的认知和行为症状而规划的筛查东西，例如爱丁堡认知和行为筛查，正在得到越来越多的运用，而且可以改进量身定制的患者护理。

其他运动神经元疾病，包含进行性肌肉萎缩和原发性侧索硬化症，在C9orf72扩增载体中很稀有。

3.3 精力病体现

与非c9FTD / ALS比较，在与C9orf72相关的疾病中，精力症状的发生率要高得多。据报导，在c9FTD病例中，有20％–60％患有精力病特征，而且在一切感觉办法上都存在梦想和错觉，虽然躯体梦想相对常见。其他精力病学体现包含心情妨碍，强迫症和严峻性精力分裂症。精力病症状有时是开端呈现的症状，有时会在更典型的FTD或ALS症状呈现之前几年发生。对原发性精力病（例如迟发性精力分裂症或迟发性双相情感妨碍）的误诊并不稀有，尤其是在（近乎）正常的神经印象学查看。

C9orf72在原发性精力疾病中的扩增很稀有，在一些大型行列研讨中患病率低于0.2％。

3.4运动妨碍

3.4.1 帕金森症

与非c9FTD / ALS比较，c9FTD / ALS中并发帕金森病的发生频率更高，而且在bvFTD患者中尤为常见，在疾病进程中高达75％的人发生了不同程度的帕金森氏病。症状包含对称或不对称的运动缓慢，生硬，跌倒和注视麻木，一般很少或没有震颤。

开端呈现帕金森氏症，共济失调或失用症或许导致误确诊为帕金森氏病（PD），进行性核上性麻木，肾上腺皮质综合征或多体系萎缩。其间一些患者在发病后几年内缺少典型的FTD或ALS特征。在一些经病理证明的研讨中，扩增载体中的帕金森病与神经元丢掉以及基底节中陈述的TDP-43和p62病理有关。因而，一些临床确诊的PD陈述在两项大型的尸检证明的PD研讨（兼并样本量> 800名患者）中，偶然发生了（<1％）的扩增，仅发现了一个既具有典型PD病理又具有C9orf72介导的病理的扩增载体。

3.4.2 类HD综合征

在多达5％的HD样（HDL）综合征患者中发现了C9orf72扩增，这在临床上与HD并无差异，但HTT基因中没有典型的CAG重复扩增，使其成为HDL-的最常见遗传原因。没有依据标明C9orf72与HD之间存在因果关系，但这些发现与临床实践相关，因为它们标明扩增带着者或许体现出非典型体征，包含舞蹈症，肌张力妨碍，震颤，生硬，运动缓慢和肌阵挛。需求神经病理学数据来确认相关脑区中C9orf72连锁的病理是否或许是这些反常体现的根底。值得注意的是，最近在少量非c9FTD / ALS患者中发现了HTT的重复扩增，这支撑了HD和FTD / ALS在表型和病因学上的堆叠。

3.4.3 其他运动妨碍

扩增带着者中的其他运动妨碍包含小脑性共济失调和临床确诊为CreutzfeldtJakob病的病例。这些病例或许代表了对c9FTD / ALS反常体现的误诊，并进一步突显了临床谱的多样性。

4 重复长度的临床意义

4.1正常和病理性重复长度

关于哪个C9orf72重复长度是致病性尚无清晰共同。大多数实验室以为血液中的重复长度少于20–30是正常的，而200屡次重复很或许是致病的。小扩增（即最多200次重复）代表灰色区域，其间某些带着者会呈现症状，而其别人则没有。对小规划扩增的解说对临床遗传咨询提出了严峻应战，而且或许对受影响的家庭发生深远的影响。

在整个安排内丈量C9orf72重复长度，确认致病重复长度的阈值并确认或许与临床特征的相关因扩增的不安稳性而变得非常杂乱，这会导致同一个人的整个安排内部和内部的重复长度不同。此外，血液中扩增的巨细或许无法精确反映中枢神经体系的巨细，因而应慎重解说。

对同一个别的血液和脑安排进行直接比较，发现某些受试者的巨细类似，而有些受试者的巨细则彻底不同。血液中的体细胞不安稳性也阻止了重复长度的可解说性。与患者安排比较，细胞系一般包含适当小的扩增。此外，因为其寡克隆性质，它们或许显现出多个简练的条带，如成纤维细胞，淋巴母细胞，诱导多能干细胞（iPSC），iPSC衍生的神经元所示。

4.2 临床病理相关与扩增巨细

虽然现已报导了临床特征与扩增巨细之间的明显相关，但发现并不共同，这在必定程度上可以由安排和研讨目标之间的本质差异来解说。一些研讨发现了c9FTD和c9ALS之间的扩增巨细差异，但其他研讨无法仿制这些发现。

在各种安排中的重复长度与症状发生的年纪之间已发现潜在的相关。例如，一项研讨报导了额叶皮质的重复长度与c9FTD发生的年纪之间呈正相关。一起，C9orf72的扩增或许会跟着年纪的添加而进一步扩增。样本收集的年纪与症状发生的年纪一般高度相关，因而不清楚较长的扩增是否会推迟症状发生或仅反映个别年纪的重复长度添加。风趣的是，与发病后生计相相关标明较小的扩增或许是有利的。

要仿制这些相关，有必要进行深入研讨，并考虑安排，疾病亚组（c9FTD和/或c9ALS），收集年纪和疾病状况（受影响或不受影响）之间的差异。这些研讨还或许提醒与病理C9orf72介导的特征的相关，例如C9orf72转录本的水平，RNA病灶和DPR蛋白。

4.3 预期

重复的扩增或许会在接连的代代中延伸，这或许导致发病年纪更早和/或更严峻的疾病表型。在许多重复性扩增妨碍中都陈述了这种现象，也称为预期现象。

风趣的是，在一个c9FTD系列中描绘了从一代到下一代大约添加1000个重复，暗示了预期。此外，在一部分家庭中，年轻一代的发病年纪较早。因为这些研讨包含的大多数爸爸妈妈-子孙对均未进行Southern印迹剖析，因而尚不清楚是否报导了发病年纪的差异。可以归因于扩增规划的添加。可以假定具有FTD或ALS宗族史的人或许会早些就医。此外，在一般人群和临床医师中对FTD和ALS的知道不断提高，以及可取得一致的确诊规范或许会导致前期确诊。此外，这些发现或许（部分）受挑选和/或回想成见的驱动。

重要的是，最近的两项研讨实际上供给了与C9orf72相关疾病的预期相冲突的依据。这些研讨发现接连代代的扩增巨细减小，占传达的50％以上。应当指出，两项研讨均根据血液中的重复长度，该长度或许与大脑中的重复长度无关。一个未受影响的父亲的事例陈述便是一个比如，父亲的血液中大约有70个重复，而他的孩子则有很长的扩增。虽然这或许标明下一代的从骤变转变为致病性扩增，父亲随后提醒了大脑的长期扩增，着重确认大脑安排扩增巨细的重要性。因而，要澄清预期是否会导致与C9orf72相关的疾病，就需求针对多代脑安排的大规划研讨。

5 检测和确认C9ORF72重复序列的扩增

检测重复扩增最常用的办法包含PCR办法检测C9orf72重复序列的扩增；Southern印迹法检测扩增的C9orf72重复序列并确认其巨细；运用短读测序检测C9orf72；运用长时刻阅览的测序来评价巨细，中止和甲基化形式。

除了重复长度外，还发现了其他几种潜在的遗传疾病润饰因子，突显了各种遗传要素之间的杂乱相互效果或许会导致C9orf72重复序列扩增的表型变异。例如，已知的ALS风险要素ATXN2的中心重复扩增在c9ALS中比在c9FTD中更为常见，标明它们或许将临床表型面向ALS，而不是FTD。相同，TMEM106B中的单核苷酸多态性（SNP）好像可以特异性地反抗c9FTD，而不是c9ALS，而且C6orf10 / LOC101929163基因座处的两个CpG-SNP（即影响DNA甲基化形式的SNP）与症状发生的年纪有关。

在其他FTD或ALS相关基因（包含GRN，MAPT，TBK1，TADBP，SOD1和FUS）中，稀有的病原体骤变共存或许在某些情况下协同效果以影响疾病的严峻程度和/或表型特征。

6 定论和未来方向

C9orf72的扩增在临床上具有高度异质性，临床医师需求意识到广泛的相关症状，以便及时确诊和办理并挑选患者进行临床实验。虽然进行了广泛的研讨，这种异质性的遗传根底依然知之甚少。可以全面评价扩增巨细及其纯度和甲基化水平的新式测序技能或许提醒出与临床特征的新相关。体细胞镶嵌的存在使重复长度的丈量和解说变得非常杂乱，需求更好地了解重复不安稳性，以说明潜在的基因型与表型的相关性，并确认旨在安稳重复序列扩增的医治办法的可行性。

关于致病性的临界值缺少共同，这对临床遗传咨询构成了严峻应战。还需求进一步的研讨来确认中心重复长度是否具有任何临床意义，而这些临床意义与正常的C9orf72表达正常相关，而不是在长扩增患者中看到的下调。

除了重复长度，还发现了其他几个潜在的遗传决定要素。或许会一起存在多个表型润饰符，然后躲藏了与每个润饰符的清晰相关。未来对各种润饰剂的研讨关于猜测预期的病程至关重要，这反过来关于患者办理和临床实验中的患者分层都将是有价值的。

参考文献：

van der Ende EL, Jackson JL, White A, Seelaar H, van Blitterswijk M, Van Swieten JC. Unravelling the clinical spectrum and the role of repeat length in C9ORF72 repeat expansions. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2021.

编译作者：随艺 (Brainnews创造团队)

校审： 胖兔子可可 (Brainnews编辑部)